九州大学、アンモニアから第一級アミンを直接合成する新手法を開発

ニュース紹介

「保護基が触媒になる！ アンモニアを原料とする医薬品合成への新たな道」

九州大学大学院薬学府の下園和輝大学院生、薬学部の西本奈央学部生、大学院薬学研究院の田上拓磨助教、大嶋孝志主幹教授らの研究グループは、アンモニアの1つのN–H結合のみを選択的に変換し、医薬品原料として有用な第一級アミンを合成する新たな手法を開発しました。従来法では、アンモニアの3つのN–H結合のうち2つを一時的に保護し、残る1つを変換した後、保護基を取り除く「保護・官能基化・脱保護」の3段階が必要でした。今回は、3段階目で廃棄されるはずの保護基を触媒的に再利用する合成戦略により、アンモニアの選択的かつ環境調和的な変換を実現しています。

研究グループは、保護基そのものを触媒として利用する戦略に基づき、カルボニル触媒でアンモニアの1つのN–H結合のみを活性化しました。この活性化法で、アンモニア・アルケン・Togni試薬から、β-トリフルオロメチルアミンを直接合成することに成功しています。アルケンの構造を変えると、α位およびβ位にさまざまな置換基を持つ第一級アミンを合成できます。安価な15N標識アンモニアを用いて、15N標識化合物の合成にも成功しました。成果は、アメリカ化学会が出版する国際誌『Journal of the American Chemical Society』に現地時間2026年10月22日にオンライン版で発表されました。

出典：九州大学 2026年11月10日 プレスリリース／掲載誌：Journal of the American Chemical Society／DOI：10.1021/jacs.6c18373
https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/1620

FrontJournalの解説

この研究分野について

アンモニア（NH3）は、窒素原子1個に水素原子3個が結合した化合物です。医薬品には窒素原子を含む分子が多く、窒素を含む化合物を効率よくつくることは創薬研究の重要な課題だと、「九州大学」は発表しています。アンモニアはこの窒素の供給源として安価で豊富な原料です。

窒素原子に炭素を含む基が1つだけ結合し、NH2の部分が残った化合物を、第一級アミン（窒素にNH2の部分が残るアミン）と呼びます。アンモニアの3つのN–H結合は性質が同じため、このうち1つだけを選んで変換する操作が難所でした。

①付けて外す保護基を、触媒として使い回す

「九州大学」の研究グループは、保護基（反応させたくない部分に一時的に付け、反応後に外す構造）の働きを触媒に担わせました。従来は、2つのN–H結合を保護基で覆い、残る1つを変換してから保護基を外す3段階が必要で、最後の段階で保護基は廃棄されていました。新しい手法では、この3段階が1つの触媒サイクルにまとまり、廃棄されていた保護基の部分が触媒として働きます。

触媒には、炭素と酸素の二重結合を持つカルボニル基を備えたカルボニル触媒を用いています。この触媒がアンモニアのN–H結合を1つだけ活性化します。

②トリフルオロメチル基を持つアミンを直接つくる

反応の原料の1つであるTogni試薬は、トリフルオロメチル基（CF3）を相手の分子へ渡す試薬で、2006年にTogni氏らの研究グループが報告した超原子価ヨウ素化合物（ヨウ素が通常より多くの結合を持つ化合物）です。トリフルオロメチル基は、炭素にフッ素が3つ結合した原子団で、フッ素を含む医薬品に広く見られます。2020年の総説は、市販医薬品の約2割がフッ素を含み、そのうち約19%がトリフルオロメチル基を持つと整理しています。

今回の反応で得られるβ-トリフルオロメチルアミンは、窒素が結合した炭素の隣にトリフルオロメチル基が付いたアミンです。アルケンの構造を変えると、α位とβ位にさまざまな置換基を持つ第一級アミンを合成できます。

15N標識アンモニアを使った15N標識化合物の合成も報告されました。窒素の安定同位体である15Nで印を付けた化合物は、薬物動態や代謝経路の解析に使われます。

FrontJournalからのひとこと

工程を減らし、捨てていた保護基を再利用する設計は、医薬品の合成で出る廃棄物を減らす方向の研究です。今回示されたのは、アルケンを替えて多様な第一級アミンをつくれることと、15N標識化合物をつくれることで、実際の医薬品への展開は今後の課題になります。窒素を含む化合物の合成に、安価なアンモニアを直接使える選択肢が加わった点に、創薬の現場にとっての価値があります。

FrontJournal編集部