京都大学ら、Gαたんぱく質がGDPを放出する新たな仕組みを解明

ニュース紹介

「Gαたんぱく質スイッチ制御の新たな仕組み～N末端ヘリックスの回転がGDP解離を促す～」

私たちの体を構成する細胞は、細胞外からさまざまな情報を受け取り、細胞内に情報を伝達しています。この情報伝達で重要な役割を担うたんぱく質の1つが、細胞表面に存在するGたんぱく質共役型受容体（GPCR）と、その情報を細胞内へ伝える三量体Gたんぱく質です。三量体Gたんぱく質のサブユニットの1つであるGαたんぱく質は、細胞外分子と結合したGPCRと相互作用すると、GDP（グアノシン二リン酸）を放出してGTP（グアノシン三リン酸）を取り込むことで、スイッチがオンとなりますが、その詳しい仕組みには未解明な点が残されていました。

京都大学大学院薬学研究科の新井大輝博士課程学生と井上飛鳥教授（兼：東北大学大学院薬学研究科教授）と東京大学大学院理学系研究科の濡木理教授、東京大学大学院新領域創成科学研究科の佐々木裕次教授らの研究グループは、Gαたんぱく質のN末端ヘリックスが、特定方向に回転することでGαたんぱく質のGDP結合部位へ構造変化が伝わり、GDPの放出の引き金となることを明らかにしました。本成果は、三量体Gたんぱく質のスイッチが制御される仕組みの理解を深め、GPCRを標的とする医薬品の作用をより詳しく理解するための基盤になることが期待されます。

出典：京都大学・東北大学・東京大学・科学技術振興機構（JST） 2026年11月4日共同発表／掲載誌：Nature Chemical Biology（2026年10月30日（英国時間）付）／論文：Rotation of the N-terminal helix triggers Gα activation／DOI：10.1038/s41589-026-02359-y
https://www.jst.go.jp/pr/announce/20261104/index.html

FrontJournalの解説

GPCRと三量体Gたんぱく質のスイッチ

今回の研究は、細胞が外からの情報を内側へ伝えるスイッチの仕組みを調べた成果です。「京都大学」「東北大学」「東京大学」と「科学技術振興機構（JST）」の発表によると、細胞表面の「GPCR」（Gたんぱく質共役型受容体）は、ホルモンや神経伝達物質などの刺激を受け取るセンサーです。ヒトでは約800種存在し、承認薬の約3分の1の作用標的になっています。

GPCRが刺激を受けると、細胞内の「三量体Gたんぱく質」（Gα・Gβ・Gγのサブユニットから成るたんぱく質）と相互作用します。このうちGαたんぱく質は、オフ状態ではGDP（グアノシン二リン酸）を結合しており、GDPが外れることがオンへの切り替えの重要な段階です。

①N末端ヘリックスの反時計回りの回転

これまでの研究では、Gαたんぱく質の「C末端ヘリックス」（末端にあるらせん状の構造）がGPCRに入り込む変化が、GDPの放出に重要だと示されてきました。研究グループは、もう一方の末端にあるN末端ヘリックスに着目しました。金ナノ結晶を結合させて動きを追う「X線1分子追跡法」で調べると、GPCRとの相互作用に伴い、N末端ヘリックスが水平方向に回転していました。

「分子動力学シミュレーション」（分子の動きをコンピューターで計算する手法）では、GPCR側から見て反時計回りに動かした場合に、GDPとGαたんぱく質の結合が弱まりました。架橋剤で向きを固定したGαたんぱく質を使った実験でも、反時計回りの条件でのみGDPの解離が大きく促進されました。

②アルギニン残基とβシートを通じた伝達

培養細胞を使った実験では、N末端ヘリックスの根元にある正電荷のアルギニン残基をアラニン残基に置き換えると、スイッチが入りにくくなりました。反対に、隣のアラニン残基をアルギニン残基にした場合は、スイッチが入りやすくなりました。

シミュレーションの解析では、反時計回りの回転が「βシート」（たんぱく質の板状の構造）のねじれや間隔の広がりを生むことが分かりました。研究グループは、この変化がGDP結合部位に伝わり、GDPの解離を引き起こすと考えています。また、N末端ヘリックスの構造変化を誘導する薬剤の開発が、新たな方法の創薬につながる可能性も示しています。